Après avoir utilisé une "camera obscura" (chambre noire) pour des besoins de reproduction, il mit au point un procédé chimique permettant d'enregistrer sur du papier une image en négatif, l'invention qui est à l'origine de la diffusion de la photographie.

Auparavant chaque tirage était unique et non reproductible. Cette image négative était obtenue par le contact d'un objet sur papier sensibilisé, sans utiliser de chambre noire, et permettait de tirer plusieurs copies positives.

Il publia le compte rendu de son procédé, d'abord appelé dessin photogénique puis procédé calotypique, le 25 janvier 1839, huit mois avant que le peintre français Jacques Daguerre ne rende publique son invention, le daguerréotype.

Pour les deux procédés, l'image développée est fixée par immersion dans un bain d'eau salée ; le processus de développement est ainsi arrêté et l'image devient permanente. En 1841, Talbot inventa le calotype, procédé grâce auquel l'image ne devient visible qu'après développement. Le papier est recouvert d'une solution de gallo-nitrate d'argent, avant et après exposition, pour être ensuite fixé. Ce procédé permet également d'obtenir une image négative, qui peut être reproduite indéfiniment. Le livre Pencil of Nature (1844) présente l'essentiel de son œuvre photographique.

Par la suite, Talbot se consacra à la philolophie et à l'archéologie et fut l'un des premiers à déchiffrer les inscriptions cunéiformes de Ninive.

Procédé Calotype
Abécédaire
Malexism (Daguerreotype)